3月11日，国家药品监督管理局官网发布消息，沈阳兴齐眼药股份有限公司（以下简称“兴齐眼药”）生产的0.01%硫酸阿托品滴眼液已于3月5日获批上市，用于延缓儿童青少年近视的进展。目前，国内尚无近视相关适应证的同类产品上市。兴齐眼药近日对媒体表示，其互联网医院开通时间预计为3月24日，届时患者可在网上医院在线问诊开药。
兴齐眼药的产品获批前，硫酸阿托品滴眼液已作为院内制剂在各地医疗机构投入使用，且在近视儿童家长圈被封为“近视神药”。然而，近年来，学界仍不断出现针对该滴眼液临床药效和安全性的争议。北京大学第一医院眼科主任医师吴元向《中国新闻周刊》表示，目前硫酸阿托品的安全性已有较为深厚的数据基础，药效与使用浓度还需要更多循证医学证据支撑。此次阿托品滴眼液获批上市标志着其进入了近视防控正规军的行列。但药物是近视防控体系的最后一环，户外运动和良好生活习惯依然是对抗近视的最优解。
3月11日，国家药品监督管理局官网发布消息，沈阳兴齐眼药股份有限公司生产的0.01%硫酸阿托品滴眼液获批上市。来源：国家药监局官网
最适宜浓度尚未确定
每天2小时以上户外运动、角膜塑形镜（或称OK镜）、低浓度硫酸阿托品，向来被称为近视防控界的“三驾马车”。在社交平台上搜索低浓度硫酸阿托品（以下简称“低阿”），可以看到各种国内外代购渠道，单盒费用达500元以上，每年花费可破万元。如今，兴齐眼药产品的获批，很可能会让这些渠道风光不再。兴齐眼药硫酸阿托品滴眼液单盒标价298元，30支/盒，为30天用量。兴齐眼药近日对媒体表示，目前购买低阿制剂，需用药本人在线下门诊接受医生检查，如符合用药标准，可在医生指导下使用药品。
根据国家药监局网站的消息，兴齐眼药此款眼用制剂获批的临床适应证是100至400度的近视。该药物用于延缓近视进展，同时要求散光不超150度，适应群体为6～12岁儿童。低阿本是临床常用药。吴元介绍，其药效是阻断特定神经信号的传递，从而让肌肉松弛、血管扩张。因为人眼角膜、视网膜等结构都存在此类神经信号的“接收器”，此前，低阿在眼科领域的主要用途是散瞳。散瞳时可以暂时麻痹眼肌调节功能，让验光更准确。低阿延缓近视进展的效果是临床上的“意外之喜”。
河南省医学科学院院长、北京同仁医院眼科中心主任王宁利对《中国新闻周刊》称，学界主张将低阿用于延缓近视，而不是用在没有近视的孩子身上。目前，低阿对近视的预防效果没有足够临床数据支持。吴元认为，低阿延缓近视进展的原理至今尚不清楚，起初认为可能和散瞳有关，但动物实验发现，在某些不存在类似眼肌调节机制的动物身上，也观察到了近视延缓效果。因此，目前低阿的临床应用主要基于临床统计学所显示的药效，且有明确适用群体和适应证。
澳大利亚是全球率先批准低阿制剂上市的国家之一。2021年3月，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）批准了0.01%硫酸阿托品滴眼液，同年9月，澳大利亚Aspen公司的低阿产品获批上市。然而，欧美、日韩等国家地区至今没有批准这款“近视神药”。
澳大利亚国立大学眼科与视觉科学教授伊恩·摩根向《中国新闻周刊》表示，澳大利亚眼科协会建议对每年加深50度以上的近视儿童进行积极的近视干预。浓度为0.01%的低阿已在澳大利亚被批准用于4～14岁儿童，儿童眼科医生和验光师都会广泛地为患者开具此药品，属于一线用药。但低阿需要注册医师或验光师的处方，一个月的剂量费用约为50澳元，年花费约3000元人民币。
美国眼科制药公司Vyluma于去年10月向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了一款低阿制剂的审评申请，今年1月31日逾期后，FDA仍未给出批准上市或延期审评的消息。FDA官网公布的数据显示，Vyluma提交的结果中，浓度0.01%组对照安慰剂组有显著性差异，但0.02%组则未做出显著性差异，与其他研究的早期临床结果不符。另外，治疗组在第一年效果显著，但第二三年与安慰剂趋于一致。
这不是低阿第一次遭遇“安慰剂风波”。2023年2月，香港中文大学研究团队在《美国医学会杂志》上发表的一项研究显示，4～9岁的近视儿童中，0.01%的低阿与安慰剂没有显著区别。在摩根看来，低阿总体疗效的临床证据比较有力，安全性也得到证实。不利的一面是，由于低阿不会改变驱动近视进展的环境因素，因此，一旦停止使用药物，患者预计会恢复正常的近视进展。至于低阿是不是安慰剂，目前存在的争议很可能与浓度有关。
多项研究显示，阿托品的效果有浓度依赖性，浓度越大控制效果越强。但浓度过大会带来明显副作用。因此，目前0.01%是一个兼顾药效和安全性的折中选项。王宁利认为，0.01%的低阿对有些孩子来说可能药效不高，但稳妥起见，率先获批的药品都倾向于低浓度、高安全性，如果未来0.01%浓度的使用效果普遍不理想，那么后续0.02%浓度也有很大可能性获批。摩根表示，最适宜的低阿浓度尚未确定，这一领域文献过于繁杂，虽然有的研究结果支持0.01%，但他预测未来0.05%浓度可能成为最佳选择。
0.01%的低阿能否配得上“神药”之名？王宁利表示，低阿不是“一点就好的神药”，但在规范使用前提下，其药效已有大量临床证据支撑，在国内也早已属于近视防控的一线用药。王宁利团队于2020年在《美国医学会眼科》杂志上发表了一项随机对照研究，纳入220名6～12岁的儿童。结果显示，与安慰剂相比，0.01% 的低阿可以减缓低中度近视儿童的近视进展，且每天一次滴眼的耐受性良好，无严重不良事件发生。包括该研究在内，王宁利团队发表的多篇与低阿近视防控有关的文章中，所使用的低阿药剂都由兴齐眼药提供。
图/图虫创意
业内被引次数最多的临床支持证据，当属新加坡国立眼科中心开展的阿托品治疗儿童近视（ATOM）系列研究。从2006年起，新加坡国立眼科中心先后进行了多项随机双盲大型临床研究，以及后续停药反弹随访，研究分两期持续十年，其系列结果发表在《眼科学》等多个国际期刊上。其中，第二期研究（ATOM-2）共纳入400名6～12岁亚洲儿童，随机给予3种浓度（0.01%，0.1%，0.5%）低阿治疗。最终发现，高浓度低阿的延缓近视进展作用比低浓度略强，但停用一年后，接受高浓度低阿治疗的儿童近视反弹最快。研究第三年时，0.01%组的儿童近视度数总增长最少。
吴元并不推荐将低阿作为延缓近视的常规药物。他认为，阿托品毕竟是外来化学物质，会改变体内神经递质和受体的平衡，短期用问题不大，长期用或者滥用，会产生畏光、眼部不适等副作用，因此要基于个体差异，遵循医嘱用药。如果不符合用药标准，跟风滥用，不仅可能没疗效，还会增加眼部负担，是极度不可取的。
2022年，中华医学会眼科学分会眼视光学组在《中华眼视光学与视觉科学杂志》上发布了低阿对于儿童青少年近视防控的专家共识。该共识称，到目前为止，阿托品滴眼液仍是唯一经循证医学验证能有效延缓近视进展的药物。而关于低阿滴眼液的远期效果和安全性、更高的适宜浓度选择、如何根据患者个体差异调整用药浓度、停药时机等，循证依据不足、专家意见尚不统一，仍待更长期的研究结果加以证实。
临床数据有待更多补充
3月13日，国家疾控局发布的最新监测数据显示，2022年我国儿童青少年总体近视率为51.9%，人数超9000万，其中小学生近视率为36.7%，初中71.4%，高中81.2%，总体近视率较2021年下降0.7个百分点。多位受访者表示，近视在很长一段时间内仍是国内重大公共卫生问题，防控紧迫性很高。
2011年起，王宁利团队对河南安阳近3000名小学一年级学生进行了持续6年的随访，获得近视患病情况、动态发病率等数据，是国内第一个基于自然人群的儿童近视样本。2016年，ATOM-2的主要成果发布，王宁利发现，低阿在新加坡的校园近视防控中已被广泛使用，而且有多年的临床观察记录。因此，王宁利团队将兴齐眼药介绍给新加坡国立眼科中心。达成合作后，兴齐眼药获得了ATOM-2共5年的临床数据，并据此开展药物研发和临床实验。
药物还在研发，国内患者和医院已经“等不及了”。2019年，兴齐眼药控股子公司、沈阳兴齐眼科医院取得了硫酸阿托品滴眼液的《医疗机构制剂注册批件》，其可以销售“仅本医疗机构内使用”的低浓度硫酸阿托品滴眼液。此后，包括山东眼科医院、爱尔眼科等国内数十家机构先后获得了同样的批件。国家药监局2005年发布的《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）规定，医疗机构制剂一般不得跨院调剂，因此低阿在彼时“奇货可居”。2019年，兴齐眼科医院在低阿未正式获批上市的情况下，通过互联网医院的形式实现了该产品的上市销售。2022年7月，国家药监局宣布叫停兴齐眼科医院的互联网销售。
在王宁利看来，以院内制剂的形式投入临床是药物尚未正式获批的过渡举措，如果院内制剂管控不严，可能存在处方审核不严、使用范围扩大、随访难度增加等风险。西南证券2022年发布的研报预测，到2026年，中国4～18岁儿童青少年约有近视人群1.3亿，根据药品普及率不同，以保守的每人1500元年开销估算，低阿的市场规模约在50亿～200亿元之间。
如此规模的市场，兴齐眼药很可能无法独占太长时间。兴齐眼药的获批制剂以2.4类新药提交上市申请，最终以3类新药的形式获批上市。药品和医疗器械市场智库Citeline首席分析师周淑华告诉《中国新闻周刊》，1类新药是从未获批的全新疗法，2类新药属于改良型药品，比如将已有注射药改制为口服药的类型。2.4类新药一般指含有已知成份的针对新适应证的制剂，一般有3～6年的专利保护期。3类新药一般视为仿制药，没有专利保护期，这块市场属于“先到先得”。这也意味着后续药企的跟进将会非常迅速。
吴元表示，因为低阿本身的配制门槛低，原料也便宜，所以很多药企都在申报。目前，恒瑞医药、日本眼药巨头参天制药、OK镜企业欧康维视，以及港股上市的兆科眼科都在研发方面紧随其后。值得一提的是，原本最有希望赶超兴齐眼药的兆科眼科，因为其海外合作药企Vyluma公司的获批失利，与市场失之交臂。
此外，有分析指出，兴齐眼药如果不补足后续数据，其市场第一的交椅很可能坐不稳。国家药监局2020年发布的《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》明确指出，此类药物临床研究周期原则上为“2+1”，也即两年临床加一年观察随访，而兴齐眼药申报时采用的是“1+0.5”，后续是否补充至“2+1”并未有说明。《中国新闻周刊》就此问题分别致电了兴齐眼药和兴齐眼科医院，二者皆表示药物上市初期不便接受采访。
摩根指出，虽然没有正式的年限限制，对于控制近视药物，FDA和TGA等监管机构通常都要求至少三年的疗效数据，以及大量的安全性证据。澳大利亚Aspen公司已获批的制剂，临床随访长达5年。Vyluma则采用了“2+1”模式提交申请。
王宁利曾参与兴齐制药审批申请的专家论证。在他看来，ATOM已有超过5年的安全性评价数据积累，这些证据给了此次药物批准一个非常好的正面支撑。再加上当前近视防控任务艰巨，在没有更有效的防控手段的前提下，药物作为防控体系的最后一环，依然有非常重要的意义。
周淑华表示，对3类新药而言，如果有统计学显著的药效，且此前已有可靠的安全性证据，那么获批是容易的。后续监管部门是否要求企业把随访的时间延长，提供更多临床数据，还有待多方讨论。在他看来，药物获批本身给药物的规范管理带来更高层级的保障，商业化给统一市场标准、推广药品带来了机会。但低阿走向市场的第一步一定是处方药，而不是直接去药店柜台就能买到的非处方药。处方药要向非处方药转变，还要经历非常严苛的安全验证流程，保证药物不被滥用。
多位受访者表示，在OK镜等光学手段不适合或不起效时，才会推荐患者考虑低阿，或者仪器、手术等其他治疗手段。增加户外时间始终是近视防控最有效且安全的方法。此外，患者应掌握一些防护技巧，例如贯彻20-20-20护眼法则：连续用眼20分钟，看20英尺（约6米）以外的东西20秒。吴元表示，近视防控是一个环环相扣的综合体系，药物不能成为近视防控的精神寄托。
记者：周游
编辑：杜玮
