调查

抗癌药治新冠?

牛荷  2022-04-13 16:56:43

普克鲁胺是目前唯一一款进入全球注册性临床III期试验,用于治疗新冠患者的国产小分子口服药。

 

对于医药产业来说,新冠口服药无疑是当前最大的机遇之一。

 

近日,开拓药业公布其自主研发的新冠口服药——普克鲁胺治疗轻中症新冠患者III期临床试验的关键数据结果。

 

结果显示,普克鲁胺能降低新冠患者的住院/死亡率,特别是对于服药超过7天的全部患者,保护率达100%;在伴有高风险因素的受试者中(特别是中高年龄组),也能显著降低住院/死亡率,保护率均达到100%。

 

受此影响,港股开拓药业(9939.HK)出现大涨行情,涨幅一度超200%。

 

不过,就在3个多月前(2021年12月27日),开拓药业公布这款药的III期临床试验中期分析进展时称,“由于事件数较少未达到统计学显著性,公司计划调整临床试验方案”。

 

中国新闻周刊注意到,对于开拓药业最新临床试验结果,业界存在较大争议。

 

有评论称,这可以看作开拓药业的绝地反击,是一场漂亮的“翻身仗”,有望成为国产首款新冠口服药;也有观点认为,尽管试验结果看上去很漂亮,但是从统计学上讲,由于样本较少,不具备说服力,获批并不容易。

 

III期试验结果引争议

 

有报道称,普克鲁胺是目前唯一一款进入全球注册性临床III期试验用于治疗新冠患者的国产小分子口服药。

 

据了解,这项研究自去年4月开始全球首位受试者入组,于去年12月完成全球733名受试者入组(其中727名来自美国,其余来自其他国家)。受试者分别给予口服普克鲁胺200毫克(普克鲁胺组)一日一次或安慰剂(对照组)一日一次,治疗周期为持续给药14天。

 

据开拓药业4月6日公布的数据,在疗效方面,普克鲁胺可有效降低住院/死亡率,主要对比了普克鲁胺组和对照组的住院事件数。

 

具体而言,在所有服药至少1天的730名受试者中,住院事件数分别为:普克鲁胺组4例(无死亡)VS对照组8例(1例死亡),保护率为50%;

 

在完成服药大于1天的721名受试者中,住院事件数分别为:普克鲁胺组2例(无死亡)VS对照组7例(1例死亡),保护率为71%;

 

在完成服药大于7天的693名受试者中,住院事件数分别为:普克鲁胺组0例VS对照组6例(1例死亡),保护率为100%。

 

在伴有高风险因素的受试者中,普克鲁胺也可显著降低住院/死亡率,且普克鲁胺组均无住院或死亡。同时,普克鲁胺可显著降低新冠病毒载量,改善相关新冠症状。

 

此外,用药的安全性也进一步得到验证(适用于18岁以上成年男女),普克鲁胺组和对照组的不良事件发生率分别为9.6%和7.9%,其中大部分为轻度,最常见的不良事件为眩晕。

 

这项结果公布之后,引发业界广泛的关注和讨论。

 

医药专家史立臣告诉中国新闻周刊,新冠口服药在全球的需求量很大。普克鲁胺的样本量虽然较少,但从临床试验结果看,还是有一定效果。如果确实证实对轻中症、重症型患者全治疗周期有效,将是一款非常有临床价值的药物。

 

“不过,是否达到临床应用标准,还要看国家药监局的认定。”他强调。

 

在他看来,普克鲁胺样本量偏少,显性不够,肯定会被质疑,未来增加样本量是关键。

 

国内一名病毒学专家则告诉中国新闻周刊,从普克鲁胺现有的试验数据里,并未看到显著性差异。他认为,这项临床试验纳入分析的病例数本来就不多,对照组和试验组的差异人数也相差不大。

 

“例如,在至少服药1天的730名受试者中,试验组有4人住院,对照组有8人住院,相较730人,4人和8人并没有差多少。”这位病毒学专家说。

 

他补充道,从临床试验设计的角度看,以“住院事件数”作为区分标准并不合适,因为目前国内外主要流行毒株是奥密克戎,绝大多数感染者都是轻症或无症状,并不需要住院。

 

离获批仍有距离

 

去年12月27日,开拓药业就曾公布普克鲁胺治疗轻中症新冠患者III期临床试验的中期分析,当时结果未达到统计学显著性差异,导致股价暴跌,引发一片“唱衰”。

 

不过,短短3个多月后,开拓药业便发布了非常“出色”的数据。这样的反转,背后经历了什么?

 

“中期数据并不像外界所解读的那样失败。”开拓药业在4月6日电话会上表示,当时独立数据监察委员会(IDMC)建议公司将高风险患者(有基础病或未接种疫苗等)纳入临床试验,以获得更明显的统计学差异。

 

据了解,在公布轻中症III期临床试验的中期分析时,临床试验组已经完成了所有患者的招募和入组。开拓药业方面表示,综合考虑后决定按照原方案把临床试验做完(NCT04870606,在美国、南非等国开展),并调整在中国、巴西、马来西亚、菲律宾等国开展的第二项轻中症III期临床试验(NCT04869228),拓展了高风险人群。

 

这次公布结果的临床试验数据99%的受试者来自美国。普克鲁胺的临床试验于2021年4月-12月份进行,期间这8个月,新冠病毒也在更新换代,疫苗接种水平也在变化。

 

开拓药业向中国新闻周刊表示,现在整个临床试验已经揭盲,所有的数据都在陆续出来。除了4月6日已经公布的一些关键数据,目前公司正在整理详细的研究报告,预计需要4-6周的时间完成。

 

因成本低、常温储运、服用便利且具备大规模常态使用的能力等优势,小分子口服药物被认为是控制疫情的关键手段之一。

 

目前,全球范围内,仅有默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid两款新冠口服药获批上市。国内尚未有自主研发的新冠口服药获批。

 

开拓药业表示,正积极推进向中国、美国及其他国家和地区的药物监督机构申请紧急用药的许可,不过时间表尚不确定。

 

尽管如此,开拓药业已开始推进普克鲁胺的商业化进程。据报道,开拓药业与华益泰康、复星医药等公司已就普克鲁胺达成战略合作。

 

2021年7月,复星医药宣布与开拓药业达成合作,获得普克鲁胺在印度和28个非洲国家的独家注册和商业化销售权益,并支付开拓药业不超过5.6亿元。

 

在2021全年业绩报告中,开拓药业提到,商业化产能储备大幅提升,目前具备普克鲁胺100万人份/月产能,今年底达到5000万人份/年产能。

 

值得注意的是,这款药研发的初衷是用于治疗前列腺癌和乳腺癌,属于“老药新用”。普克鲁胺是开拓药业自主研发的雄激素受体(AR)拮抗剂,具有竞争抑制AR和下调AR表达的双重药物机制。

 

从原理来看,新冠病毒的刺突蛋白可与人体细胞表面的ACE2受体蛋白结合,TMPRSS2是一种可切割ACE2和刺突蛋白的细胞表面蛋白酶,在病毒入侵过程中发挥了助攻作用。简单来说,ACE2和TMPRSS2都是新冠病毒侵入宿主细胞的关键蛋白。

 

有研究发现,普克鲁胺可以起到抑制雄激素受体的作用,从而下调肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表达水平。这被视为普克鲁胺可以治疗新冠的理论基础。不过,这仅限于理论,目前仍缺乏相应的药物机理研究。

 

“即使有最新披露的III期临床试验数据,普克鲁胺未来也很难通过中国国家药监局和美国FDA的批准。”前述病毒学专家说,这款药本身属于一种治疗癌症的激素受体抑制剂,会抑制雄激素受体,如果男性患者只是轻症或无症状感染者,长期服用,性欲会大幅降低。

 

“新冠的感染与雄激素水平、男女性别差异究竟有多大关联,还没有定论。但大部分新冠感染者都是轻症或无症状,这样一款有重大副作用的激素受体抑制剂,大规模使用并不现实。”他说。