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中美临床试验结果不同,清华药学院院长:瑞德西韦并不是一种特效药

彭丹妮  2020-05-06 13:25:40

去找到更优异的、更有针对性的药物 依然是必须的

  美国国家过敏症与传染病研究所(NIAID)所长安东尼·福奇对瑞德西韦临床试验结果进行积极评价。(图片来源:CBS截屏)

 

  4月29日晚,多项瑞德西韦临床试验结果密集发布。中日友好医院副院长曹彬与中国医学科学院院长王辰等人在《柳叶刀》杂志发表的中国临床试验数据显示,与安慰剂组相比,瑞德西韦组在临床改善时间方面平均缩短2天;有创机械通气时间平均缩短4天,以上差异均没有统计学意义。两组患者的28天死亡率、氧疗时间、住院时间、核酸载量和病毒转阴率也无统计学差异。

 

  而美国国立卫生研究院的初步试验结果却表明,瑞德西韦缩短了患者康复的时间,接受该药物治疗的晚期新冠肺炎患者和肺部受累住院患者的康复速度比安慰剂组患者快31%。该研究机构的负责人说,瑞德西韦在患者病程恢复时间方面有明确、积极效果。受此利好消息,拥有该药的吉利德股票一度大涨逾8%。

 

  瑞德西韦是一款尚未获批的抗病毒药,原本计划用于治疗埃博拉病毒,但在此次新冠疫情期间成为最受关注的在研疗法。但因谐音而被称为“人民的希望”的瑞德西韦,其临床试验进展和结果却如同过山车般,在“希望”与“失望”之间多次反转。

 

  中国临床试验结果显示无疗效

 

  中国是最早启动瑞德西韦临床试验的国家,早至今年2月初,中国就启动了两项分别针对重症和轻/中症患者的III期临床试验,计划招募700多名受试者。其中自2月6日开始,在湖北省武汉市10家医院启动了其针对重症患者的临床试验,这是瑞德西韦的全球第一项按照随机、双盲、安慰剂对照设计的临床试验。3月12日后,再未筛选到合格的受试者。

 

  4月15日,全球最大临床试验注册库更新的消息显示,中国开展的瑞德西韦针对重症患者的临床试验已于3月30日“终止”,而有关轻症和中症患者的临床试验,最新状态则为“暂停”。该数据库指出,由于中国新冠疫情得到控制,试验已经无法招募到合格患者。

 

  4月末,到了中国临床试验揭盲的时候。4月23日,据美国医疗行业媒体STAT报道,世界卫生组织(WHO)官网当日发布了一项研究摘要,透露在中国的临床试验结果显示瑞德西韦没有治疗效果——237名受试患者中,使用瑞德西韦的患者有13.9%死亡,而对照治疗组这一数字为12.8%。随后,这一研究摘要被删除。吉利德对此回应称,因为研究人员并未许可公布结果。

 

  4月29日,该研究结果正式发表于知名医学期刊《柳叶刀》。在2月6日至3月12日期间,237名受试患者被随机分配为两个组,其中158人使用瑞德西韦治疗,79人使用安慰剂。然而,与曾在WHO网站“闪现”的研究摘要一致,瑞德西韦并未带来有统计学意义的疗效。瑞德西韦组中位临床改善时间为21天,安慰剂组为23天。在安全性方面,治疗组与对照组的不良反应发生率分别为66%与64%。试验开始后,共有22名患者因不良反应提前退出试验,其中瑞德西韦组18人,安慰剂组4人。

 

  在国外,有关瑞德西韦的消息却多为积极的。国外首个有关瑞德西韦疗效的正式报道来自4月11日于《新英格兰医学杂志》发布的结果。同情用药情况下的数据显示,使用瑞德西韦后,53名来自全球的重症和危重症新冠患者中,36名(68%)患者症状得到缓解,7人死亡,病死率为13%。尤其是在需要接受机械通气的危重患者中,瑞德西韦的治疗将死亡率控制在18%。

 

  2月26日,吉利德公司在全球启动两项瑞德西韦临床试验,在美国、亚洲和欧洲的新冠疫情高发地区,建立了180个临床中心,均为随机、开放标签、标准治疗对照的临床试验。4月16日,据STAT报道,芝加哥大学瑞德西韦临床试验中,125名受试患者大部分在治疗6天内出院。这些患者中有113名重症患者,只有两人死亡。受此消息影响,吉利德股价一度飙升12%,而且带动了美国整个股市的大幅上涨。

 

  北京时间4月29日晚,吉利德公布了一项由其牵头的名为SIMPLE的随机开放标签临床试验,该试验纳入397名血氧水平降低但不需要机械通气的重症患者,结果显示瑞德西韦5天和10天给药治疗方案显示出相似的临床改善效果。具体来说,5天疗程组的临床改善的中位时间是10天,10天疗程组临床改善的中位时间为11天;两组死亡率分别为8%和11%。同时,在两个治疗组中,瑞德西韦普遍耐受良好。 

 

  不过,上述几项试验均为非对照试验。“若不设置对照组,我们无法得知患者病情的改变是由于瑞德西韦本身的疗效,还是新冠疾病本身自然转归的作用或瑞德西韦的安慰作用。”曹彬团队曾作出上述评论,并指出该问题有待在未来的随机双盲对照研究中得到解答。

 

  4月30日凌晨,美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)公布了一项纳入1063例患者的随机、对照、双盲试验的初步结果,显示与安慰剂组相比,瑞德西韦明显缩短了患者临床症状恢复所需要的时间,从15天减少到11天,下降比例为31%,差异显著;同时,患者在使用瑞德西韦后,死亡率也有所降低,从8%减少到5%,但未达到显著差异。

 

  这项研究由NIAID资助,从2月21日开始招募来自美国、欧洲和亚洲68个地点的受试者。负责监督试验的独立数据和安全监视委员会于4月27日举行会议,通知研究人员瑞德西韦比安慰剂更有效。NIAID所长安东尼·福奇的态度比较乐观,他认为这是一个重要的概念验证,表示瑞德西韦具有阻断新冠病毒复制的能力。不过他也提醒,这一结果需要进行恰当的同行评审。他说,瑞德西韦将成为一个标准治疗,但这只是开始,后续会在瑞德西韦的基础上,加上其他治疗药物。

 

  中美临床试验结果不同源于标准不同

 

  美国杜克大学医学中心教授埃里克·彼得森认为,中国的研究入组人数太少,不过如果瑞德西韦是特效药,也应该在此研究中显示出来。斯坦福大学全球卫生专家米歇尔·巴里表示,中国研究有样本不足的缺陷,不过如果在研究中使用高剂量或更早给药,可能会有不一样的结果。

 

  曹彬等人在论文中也提出,由于入组患者不足,研究未达到预设的样本量,导致统计把握度不足。为了更好地了解瑞德西韦是否能提供显著的临床疗效,需要更多来自正在进行的临床试验的证据。

 

  英国爱丁堡大学医学统计学教授、临床研究中心主任约翰·诺里同日在《柳叶刀》上对曹彬等人的研究发表评论指出,该试验双盲、安慰剂对照、多中心、随机的研究设计良好,且试验执行得较好。但试验提前结束,导致研究支持力度不足,无法给出确定性的结论。“既不能确认瑞德西韦至少能产生一定的临床受益,也无法排除瑞德西韦的有效性。”

 

  对于这些相互矛盾的结果,《科学》杂志认为,无论是由于设计还是试验中止原因,目前发表的研究都没有NIAID的这项研究更有说服力,中国的研究因为缺乏足够的新入组受试者而不能对药物进行恰当评估。不过,美国NIAID的这项研究能否将药物的疗效与其对病毒的直接作用联系起来还有待观察。

 

  “尽管公众会觉得中美双方的临床试验产生了不同的结果,但我个人认为它们基本是一致的,并且我对美国NIAID提供的结果不觉得意外。总的来说,瑞德西韦并不是一种特效药。”清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心主任丁胜告诉《中国新闻周刊》,这一点,可以从双方的研究中,受试者死亡率均无产生明显改变可以看出。他进一步解释说,对于试验结果的解读是基于附加条件的,任何一种药物所谓的临床效果并不是一个绝对的判断,其影响因素包括如何定义临床终点、如何选择入组人群定义等等。

 

  曹彬在接受媒体采访时也强调,他们的研究与NIAID的研究两者在本质上是不同的,原因是评价指标的差异,比如,NIAID将住院无需吸氧即可作为康复标准之一,这个标准则不适用于中国。曹彬认为,“我们的结局评价是一个综合指标,打个比方就像考大学要看综合表现一样,更全面、更充分。”

 

  中日友好医院呼吸与危重症医学科医师王业明是该研究的第一作者,他告诉《中国新闻周刊》,重症呼吸道病毒感染性疾病的结局评价,一直以来没有达成共识。病死率是个硬指标,大家都承认,但是重症呼吸道病毒感染患者病死率不高,新冠肺炎也是如此,所以不太适用;患者临床症状缓解一般是轻症患者才采用的终点。在病死率没那么高但需要入院的人群中,尽管美国FDA建议主要终点应该包括症状、体征、住院时间、临床恢复时间,呼吸支持和病死率多个方面的复合终点,但结局指标到目前为止都没有统一。

 

  在入组标准上,比如,中国试验要求入组患者出现症状12天内,且30天内未接受其他试验性药物治疗,美国国立卫生研究院则对此无要求。丁胜说,病人入组时间越晚,病毒感染之后自行复制会引起越多的下游机体产生免疫反应,病情就会越复杂。因此,单一地去阻断病毒复制,药物的作用可能发挥得越小。

 

  关于中国临床试验对受试者的要求是否严苛,王业明解释说,他们最早第一篇发表在《柳叶刀》新冠肺炎的论文及后续的研究均显示,患者从发病到加重为重症或危重症大概在10~12天左右,因此设置12天是合理的,是希望让患者及早使用抗病毒药物。在3月12日后,他们无法招募到合适受试者。当时,武汉较多患者已处于恢复期,即使放开时间限制,也难以扩大入组,这将对药物临床试验的结果评价造成困难。

 

  针对排除其他抗病毒药物的患者,王业明澄清说,他们只是排除参加其他药物临床试验的患者,并不排除接受标准治疗但未参加其他临床试验项目的受试者。同一个患者不能同时参加两个临床试验。

 

  “总的来说,在‘老药新用’方面,目前还未找到特别有效的方法。瑞德西韦的情况也基本如此,毕竟老药不是针对性开发的药物。”丁胜说,接下来将有越来越多关于瑞德西韦临床研究的结果发布,这些结果能够帮助我们了解如何更好地去认知这种药物,包括在细分人群中的有效性,是否可以和其他药物组合使用等等。

 

  比如,尽管没有明显疗效,但是曹彬等人的文章也发现,对于发病在 10天及以内的患者,瑞德西韦组的临床起效时间表现要优于安慰剂组。王业明等人撰文指出,试验结果虽未显示瑞德西韦在新冠肺炎治疗中预期的疗效,但在早期治疗和联合其他抗病毒药物治疗中仍可能有其潜在价值,有待进一步研究探讨。

 

  “为了应对这个疾病,药物达到这种水平的疗效不能够满足新冠疾病治疗的最迫切的需求,去找到更优异的、更有针对性的药物,依然是必须的。”丁胜说。

责任编辑:郭惠芬